2018年7月17日，靳津实验室在Journal of Experimental Medicine (JEM) 发表题为"CRL4DCAF2 negatively regulates IL-23 production in dendritic cells and limits the development of psoriasis "的研究论文，揭示了CRL4DCAF2在调节非经典NF-κB信号通路和自身免疫病中的重要作用和分子机制。

CRL4作为泛素连接酶，可以通过结合不同的接头蛋白（称为DCAFs），这些接头蛋白可以招募底物到泛素连接酶上发挥多种生理学功能。DCAF2（又称为CDT2或DTL）是CRL4的一种底物接头蛋白。CRL4DCAF2泛素连接酶是公认的细胞周期调节关键蛋白，在有丝分裂和S期过程中具有重要作用。CRL4DCAF2可以促进复制起始蛋白（CDT1，SETD8）和细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p21发生泛素化降解。但由于缺乏可行的动物模型，CRL4DCAF2在体内尤其是免疫系统中的功能仍然未知。

NEDD靶向药物MLN4929，可以使CRL失活，已经在各种类型的淋巴瘤和急性髓系白血病的临床试验中进行研究。MLN4924处理小鼠，会增加小鼠银屑病模型的严重程度，这与树突状细胞中缺失DCAF2造成的表型一致，说明DCAF2在自身免疫病中具有重要的负调控功能。研究进一步发现树突状细胞（DCs）中的CRL4DCAF调节NIK的蛋白稳定性，进而负调节IL-23的产生。CRL4DCAF2促进NIK的多聚泛素化和随后的降解，有趣的是，这个过程不依赖于TRAF2或TRAF3的降解。DCAF2的缺失可以促进NIK的积累和RelB的核转运。树突状细胞中条件性敲除DCAF2的小鼠对自身免疫性疾病的敏感性增强。研究表明，细胞周期分子CRL4DCAF2对于控制NIK的稳定性至关重要，并阐明了一个控制炎症疾病的独特机制。

图 1： DCAF2 调节 IL-23 生产和银屑病症状的分子机制。NF-kB活性的紊乱激活常与自身免疫性疾病相关。细胞周期分子CRL4DCAF2对于树突状细胞的稳态发挥着重要的调节作用。银屑病患者中，低表达的DCAF2通过活化非经典NF-kB，促进IL-23的异常表达。

靳津课题组博士研究生生黄涛和高正君为共同一作，靳津教授为本文的通讯作者。该课题得到了国家自然科学基金、浙江大学基础研究专项基金的资助。

原文链接：http://jem.rupress.org/content/early/2018/07/16/jem.20180210